阿尔茨海默病体液标志物应用全攻略！
阿尔茨海默病（AD）体液标志物应用全攻略！2024版中国指南推荐意见一览
阿尔茨海默病（AD）体液标志物是AD生物标志物的主要类型，是指在体液样本中检测到的与疾病密切相关的生物分子。近日，由国家卫生健康委能力建设和继续教育中心、中国神经科学学会、衰老标志物联合体、阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南写作组联合发表的《阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南（2024版）》，细化了不同类型体液标志物在疾病筛查、诊断、分期、预测疾病进展以及临床试验等场景中的应用规范，并制订24条推荐意见。
体液标志物应用于AD筛查、诊断和分期
一CSF标志物用于AD诊断CSF核心标志物是研究最早和最为深入的AD体液标志物，能够较好地反映AD脑内病理改变：Aβ42浓度或Aβ42/40比值降低反映Aβ沉积，而p-tau浓度升高反映tau蛋白的过度磷酸化和神经原纤维缠结形成。AD的CSF核心标志物已经在数百项研究中得到了验证，并在2011年被美国国家老年研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）纳入AD临床诊断标准。
推荐意见：
1）推荐CSF检查为拟诊AD的常规检查。（专家共识）2）CSF Aβ42水平可用于诊断AD。（1A）3）可使用多种CSF标志物联合用于AD诊断，诊断性能优于单个CSF标志物。CSF Aβ42/40比值、Aβ42/p-tau181比值诊断AD的性能优于Aβ42。（1A）4）CSF Aβ42/38比值可用于诊断AD，诊断性能优于Aβ42。（2B）5）CSF p-tau181、p-tau217、p-tau231、p-tau217%可用于诊断AD。（1A）6）CSF NfL、GFAP等非AD特异性标志物提示脑内神经变性或炎症等病理改变，反映AD病程进展严重程度，不能单独用于诊断AD。（1A）
二CSF标志物用于AD筛查
推荐意见：
7）CSF Aβ42、Aβ42/40比值、Aβ42/p-tau181、Aβ42/t‐tau和p-tau水平在AD临床前期出现变化，可以用于AD高危人群的早期筛查。（1A）8）CSF样本需要通过腰椎穿刺术采集，不适用于大规模社区筛查。（专家共识）
三血液标志物用于AD诊断
相对于CSF，血液生物标志物具有采集方便、适合大规模筛查和长期监测等优势，因而近年来受到越来越广泛的关注。
推荐意见：
9）可谨慎使用基于高灵敏度检测方法的血液生物标志物辅助诊断AD，但结果应尽可能由CSF检测或PET成像进一步证实。（专家共识）10）单独的血浆Aβ42、Aβ42/40比值、p-tau181、p-tau217，以及血浆Aβ42/40比值联合p-tau181或p-tau217可以用于诊断AD。（1B）11）血液标志物与AD危险因素、年龄、性别、APOE基因型和神经心理测评等临床信息联合使用，有助于提高AD的诊断性能，但具有边缘效应。（2B）
四血液标志物用于AD筛查
用于AD筛查的血液标志物主要包括AD核心标志物及其组合。
推荐意见：12）血浆Aβ42/40比值、p-tau181、p-tau217可以用于筛查AD患者。（1B）13）血浆GFAP、NfL可以用于筛查痴呆高风险人群，但不具有AD特异性。（1B）
五体液标志物用于AD分期
AD患者脑部病理改变包括Aβ沉积、神经原纤维缠结和神经元丢失等，传统的AD病理分期方法包括Braak分期、建立阿尔茨海默病登记联盟（CERAD）分期、AD神经病理改变（ADNC）分期等。2018年NIA-AA指南提出可以利用CSF标志物进行ATN分期：
- 使用Aβ42/40 比值和Aβ42定义A分期；
- p-tau定义T分期；
- t-tau定义N分期。
CSF或血液中的p-tau217可以准确区分ATN分期、Braak分期（AUC=0.93）、CERAD分期（AUC=0.89）和ADNC分期（AUC=0.88）。p-tau217单独使用的分期准确性与p-tau217联合Aβ42/40比值相当，提示p-tau217具有反映AD病理分期的潜力。
2023年AAIC发布的AD修订版诊断标准拟纳入血浆标志物，并认为CSF和准确的血浆标志物在AD分期中等效。该标准按照体液标志物将AD分为四期：
- a期（初始期），出现Aβ42/40比值、p-tau217、p-tau231、p-tau181异常，而p-tau205、MTBR-243和非磷酸化tau正常；
- b期（早期），在a期的基础上出现p-tau205异常，而MTBR-243和非磷酸化tau正常；
- c期（中期），在b期的基础上出现MTBR-243异常，而非磷酸化tau正常；
- d期（晚期），上述所有标志物异常。
推荐意见：
14）CSF Aβ42/40比值、Aβ42、p-tau和t-tau可以用于ATN分期。（1A）15）CSF和血浆Aβ42/40比值、p-tau217、p-tau231和p-tau181是AD初始期标志物，CSF和血浆p-tau205是AD早期标志物，CSF MTBR-243是AD中期标志物，CSF非磷酸化tau是AD晚期标志物。（1A）16）CSF和血浆p-tau217可以单独用于AD病理分期。（2B）
体液标志物用于预测疾病进展
AD标志物水平可以预测疾病进展，定期检测体液标志物可以跟踪AD患者的病情进展程度。
推荐意见：17）CSF Aβ42/40比值对于10年及以上发生AD源性认知障碍的风险具有一定的预测价值，p-tau可用于评估10年内发生认知障碍的风险，而Aβ42/p-tau比值可以评估近期风险和远期风险。（2B）18）血浆p-tau181、p-tau217、Aβ42/40 比值可以预测AD进展风险。（1B）19）血液miRNA标志物组合可以用于预测AD进展。（2B）
体液标志物用于临床试验
推荐意见：
20）CSF标志物可用于评估患者是否为试验药物的潜在受益者。（1A）21）血液标志物可用于临床受试者入组预筛查，排除存在AD病理可能性较小的患者。（1A）22）体液标志物不应作为关键试验的主要终点，但可以作为临床试验中决策的参考依据，根据试验数据灵活调整研究设计。（专家共识）23）CSF标志物可用于疗效评估及病情监测。（2B）
其他体液标志物研究现状
唾液、泪液和尿液作为潜在AD生物标志物的研究受到越来越多的关注。这些体液的采集相比于CSF和血液更为简单、无创，在大规模筛查中具有潜在的推广价值，但相关研究仍处于早期探索阶段。
推荐意见：
24）唾液、泪液、尿液等体液标志物在AD中的应用价值有待进一步的证据支持。（2C）
以上内容来源：国家卫生健康委能力建设和继续教育中心, 中国神经科学学会, 衰老标志物联合体, 等. 阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南
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