Nature：血液检测预测阿尔兹海默症患病风险

阿尔茨海默病（AD）是全球超过5500万人罹患的痴呆症的主要类型，其特征是大脑组织退化、异常蛋白质斑块形成以及tau蛋白缠结。过去十年中，尽管进行了大量临床试验，但针对AD的治疗药物开发一直困难重重。然而，近年来，随着生物标志物（biomarkers）的发现和应用，为AD的早期诊断和治疗带来了新的希望。生物标志物是一类可以在血液、脑脊液或组织中检测到的生物分子，它们的存在和量变与特定疾病的发生、发展密切相关。对于AD而言，淀粉样蛋白和tau蛋白的特定形式已成为研究的热点，它们的异常变化可以在症状出现前的很长时间内被检测到，从而为早期诊断和干预提供了可能。

2024年8月7日，Alison Abbott 在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表题为 Blood tests could soon predict your risk of Alzheimer’s 的文章【1】。探讨了AD血液生物标志物的研究进展，以及这些标志物如何为AD的早期诊断、疾病监测和治疗提供新的工具和方法。随着这些生物标志物检测技术的成熟和应用，有望在未来几年内实现通过简单的血液检测来评估个体罹患AD的风险，这将是一个革命性的突破，为患者带来更早的诊断和更有效的治疗选择。

主要结果

研究人员已经开发出针对AD的血液生物标志物，这为早期诊断和治疗提供了巨大希望。通过使用正电子发射断层扫描（PET）和脑脊液（CSF）检测，科学家确定了AD病理的一般顺序：首先出现斑块，然后是tau缠结，最后出现症状。

血液生物标志物的开发面临重重挑战，因为它们在血液中的浓度远低于CSF，但通过使用抗体和质谱等高灵敏度检测技术，已经实现了准确可靠的血液检测。这些生物标志物不是治疗方法，但它们通过在症状和大脑损伤开始之前捕捉疾病，从而为可能延缓甚至预防AD的疗法提供了革命性的前景。

现在，这些生物标志物已经开始改善临床试验，允许研究人员比以往更早地测试干预措施，并正在改变研究人员追踪疾病进程和了解其基本病理的方式。未来几年，预计将出现简单的血液检测方法，使家庭医生能够进行AD风险评估，这将是一个非凡的转变。

🔷  Drilling down

研究人员正在深入探究能够提供更精确AD生物标志物的tau蛋白变体。Tau蛋白在细胞内部起到稳定神经元的作用，帮助形成微管骨架。随着AD的发展，tau蛋白变得更具溶解性并从微管上脱落，同时变得更粘，聚集成纤维状，对神经元产生双重毒性。tau蛋白的化学变化，特别是其磷酸化，使其变得更可溶，磷酸化在特定位置的tau蛋白变体已成为有用的生物标志物。目前用于脑脊液（CSF）诊断的tau生物标志物p-tau181，就是在181位置磷酸化的tau。

然而，瑞典BioFINDER-2队列的1400多个储存血浆样本分析后发现，p-tau217这一变体在预测试验参与者大脑中是否存在AD病理方面几乎达到了100%的准确性。这一发现在随后的独立队列研究中得到了验证，并于2020年7月发表。尽管p-tau217在诊断上极为出色，但它也引发了生物学上的谜题，即它不仅与推动疾病症状的tau缠结有关，还与淀粉样斑块负荷有关，这促使科学家重新思考可溶性tau在疾病中的作用。研究表明，淀粉样斑块可能直接诱导tau磷酸化方式的转变，并且tau磷酸化的变化在大脑中可见的破坏性tau缠结出现之前很早就开始了。这一发现推动了旨在减少tau产生的疗法的发展。

然而，p-tau217并不是寻找生物标志物的终点，因为它无法为临床医生提供关于某人预后的太多信息。研究人员还在开发针对tau分子中实际锚定缠结部分的测试，并已显示其存在与缠结和认知症状的严重程度相关。现在，他们正在开发针对这部分的基于血液的检测方法。

🔷  Widening the net

除了已知的tau和淀粉样蛋白生物标志物，科学家还在探索其他有助于追踪AD病理特征的液体生物标志物，这些标志物有助于定义疾病阶段或提供其他临床见解。例如，神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是一种维持胶质细胞结构的蛋白，其水平在疾病进程中会上升，当使用抗体清除斑块时水平会下降，测量GFAP可以预测所有类型痴呆症的未来认知下降。另一个能指示认知下降速度的蛋白是神经丝轻链（NfL），它表明神经元正在分解，其水平可以预测神经退行性的强度，尽管和GFAP一样，它不能区分AD和其他类型的痴呆症。

研究人员越来越多地使用流行的“组学”技术来寻找与AD相关的更多分子，这些技术全面分析生物体内从基因到蛋白质的不同类型分子。例如，2月份发表的一项蛋白质组学研究新发现了至少三种与AD相关的蛋白。这些不断发展的生物标志物使我们能够评估整个疾病谱系中AD的神经生物学特征。这些生物标志物的发现不仅增强了我们对AD病理学的理解，也为临床治疗提供了新的视角和可能性。

🔷  Speeding up trials

经济快捷的血液生物标志物在AD的临床试验中发挥了重要作用，它们不仅使招募参与者变得更容易、更迅速，而且没有损失准确性。这些生物标志物允许临床医生选择最有可能受益的患者，监测治疗效果，以及决定是否需要开始另一轮治疗。目前已有两项批准用于阿尔茨海默病的药物——lecanemab和donanemab，它们都是抗淀粉样蛋白抗体，正在使用血液生物标志物来筛选参与者和监测疾病。这些生物标志物还将在这些和其他正在开发中的淀粉样蛋白清除药物的新旧试验中发挥重要作用，使临床医生能够在患者还没有症状时就招募他们，这在没有血液检测的情况下是困难和昂贵的。神经科医生预测，在这个早期阶段治疗患者，最有可能阻止疾病的发展。

血液检测也将是对临床医生的重大支持，若仅根据症状分析，大约有四分之一的病例会误诊。在瑞典对1200多名有认知障碍的初级和二级护理患者进行的一项研究中，提供血液检测结果的临床医生将诊断的准确性提高到了90%以上。在英国，只有大约65%的痴呆症患者得到了某种诊断，只有2%的患者进行了CSF测量或脑部扫描，以便进行分子诊断，因为记忆诊所没有能力进行这些测试。然而，诊断对于规划、治疗选择甚至进入临床试验非常重要。一项由伦敦经济学院和政治学院合作进行的、针对英国各地记忆诊所约1100人的研究，将评估早期诊断阿尔茨海默病的成本效益。

十五年前，由于看不到希望，大多数制药公司缩减了他们的大脑研究或完全退出，但由于最近的突破，行业对AD的投资现已全力恢复。我们已经达到了一个转折点——AD是一个可以被检测和治疗的生物过程（Alzheimer’s disease is a biological process that can be tested for and treated）。

图1. AD中异常的Aβ蛋白聚集形成斑块

图2. AD患者神经元中的tau蛋白缠结（绿色）的图像

图3. PET扫描展示了大脑中的淀粉样斑块和tau缠结，但价格高昂且需复杂的基础设施

编者按：

临床意义和科研启发：

经济快捷的血液生物标志物在AD的临床诊断和治疗个性化中扮演着关键角色，使医生能够在症状出现之前识别疾病，实现早期干预。这些生物标志物的发现不仅提高了临床试验的效率和诊断的准确性，还减少了误诊率。

同时，它们促进了对AD病理机制的深入理解，推动了新药物靶点和治疗方法的开发。科研人员正利用多组学技术探索更多与疾病相关的生物标志物，以期提高预后评估的准确性和深化对疾病全过程的认识。

此外，随着生物标志物研究的进展，制药行业对AD治疗药物的研发投入重新加大，预示着未来可能有更多的治疗选择和更有效的干预手段。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/d41586-024-02535-x